Ликсиана 30мг №28 табл. п/плен. оболочкой

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях. Порядок сообщения о нежелательных реакциях представлен в подразделе 4.8.

1. Наименование лекарственного препарата

Ликсиана 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ликсиана 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

1. Качественный и количественный состав

Ликсиана 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит 30 мг эдоксабана (в виде тозилата). Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: маннитол 99,190 мг.

Ликсиана 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержит 60 мг эдоксабана (в виде тозилата). Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: маннитол 198,380 мг.

1. Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Ликсиана 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: таблетки круглой формы розового цвета с гравировкой «DSC L30» на одной стороне.

Ликсиана 60 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: таблетки круглой формы желтого цвета с гравировкой «DSC L60» на одной стороне.

1. Клинические данные
   1. Показания к применению

Ликсиана показана к применению у взрослых.

Профилактика инсультов и системных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ) с одним или более факторами риска, такими как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, сахарный диабет, наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА).

Терапия тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (информация о гемодинамически нестабильных пациентах с ТЭЛА представлена в разделе 4.4).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ТГВ и ТЭЛА) у взрослых пациентов, перенесших ортопедические операции на нижних конечностях: эндопротезирование коленного сустава, эндопротезирование тазобедренного сустава и хирургическое лечение перелома шейки бедра.

Режим дозирования

Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана один раз в сутки.

У пациентов с ФПНЭ терапию эдоксабаном следует продолжать на протяжении длительного периода времени.

Терапия и профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ): терапия ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА 

Рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в сутки после первоначального введения парентеральных антикоагулянтов в течение по крайней мере 5 дней (см. раздел 5.1). Эдоксабан и первоначальный парентеральный антикоагулянт не следует применять одновременно.

Длительность применения препарата для лечения ТГВ и ТЭЛА (венозных тромбоэмболических осложнений, ВТЭ) и профилактики рецидивов ВТЭ должна подбираться индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечений (см. раздел 4.4). При преходящих факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация) лечение проводится на протяжении короткого периода времени (не менее 3 месяцев), в то время как при постоянных факторах риска либо идиопатическом ТГВ или ТЭЛА предполагается более продолжительная терапия.

В следующих ситуациях у пациентов с ФПНЭ и ВТЭ рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в сутки:

• Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина [КлКр] 15-50 мл/мин)
• Низкая масса тела (≤60 кг)
• Сопутствующая терапия следующими ингибиторами Р-гликопротеина: циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом.

Таблица 1

Краткая информация о дозировках при ФПНЭ и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Профилактика ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях

Рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки.

Применение препарата для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях должно быть ограничено периодом госпитализации. Длительность применения препарата у каждого пациента должна основываться на оценке риска ВТЭ и кровотечений. Терапию лекарственным препаратом Ликсиана необходимо прекратить, при отсутствии риска ВТЭ и других специфических причин для продолжения терапии. Клинических исследований, подтверждавших эффективность и безопасность применения Ликсианы в течение 15 дней и более у пациентов, перенесших ортопедические операции на нижних конечностях не проводилось. Первый прием лекарственного препарата Ликсиана должен осуществляться не ранее чем через 12 часов после операции и при отсутствии кровотечения из операционной раны. Первый прием лекарственного препарата Ликсиана должен осуществляться не ранее чем через 2 часа после удаления эпидурального катетера или проведения люмбальной пункции. При необходимости проведения этих процедур после начала терапии лекарственным препаратом Ликсиана выполнять их следует не ранее, чем через 12 часов после приема последней дозы препарата и не менее чем за 2 часа до приема следующей дозы препарата.

У пациентов с нарушением функции почек концентрация эдоксабана в крови может повышаться, что увеличивает риск кровотечений. У пациентов после ортопедической операции с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [КлКр] ≥ 30 мл/мин и <50 мл/мин) рекомендуемая доза для профилактики ВТЭ эдоксабана составляет 15 мг один раз в сутки: перед началом терапии следует соотнести риск ВТЭ и риск развития кровотечений.

При одновременном приеме с ингибиторами Р-гликопротеина (циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол) рекомендуется снизить дозу препарата Ликсиана до 15 мг один в сутки. 

Пропуск дозы

В случае пропуска приема препарата Ликсиана необходимо немедленно принять пропущенную дозу, а затем продолжать терапию со следующего дня в рекомендуемом режиме (один раз в сутки). Не следует принимать двойную дозу в течение одного дня с целью восполнения пропущенной дозы.

Переход с другой антикоагулянтной терапии на лекарственный препарат Ликсиана и наоборот

У пациентов с ФПНЭ и ВТЭ крайне важна непрерывная антикоагулянтная терапия. Возможны ситуации, требующие изменения антикоагулянтной терапии (таблица 2).

Таблица 2

Переход на другой вариант терапии

Особые группы пациентов

Оценка функции почек:

• До начала терапии препаратом Ликсиана у всех пациентов следует оценить функцию почек на основании клиренса креатинина (КлКр) с целью исключить пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КлКр <15 мл/мин), назначить правильную дозу препарата Ликсиана пациентам с КлКр 15-50 мл/мин (30 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ), пациентам с КлКр ≥ 30 мл/мин и <50  мл/мин (15 мг один раз в сутки для пациентов для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях), пациентам с КлКр >50 мл/мин (60 мг один раз в сутки), а также принять решение о необходимости назначения препарата Ликсиана пациентам с повышенным клиренсом креатинина (см. раздел 4.4).
• Функцию почек следует также оценивать при подозрении на ее ухудшение в процессе лечения (например, при развитии гиповолемии, обезвоживания, а также при сопутствующем применении определенных лекарственных препаратов).

Для оценки функции почек (КлКр, мл/мин) во время клинической разработки препарата Ликсиана использовался метод Кокрофта-Голта с расчетом по формуле:

• Для уровня креатинина в мкмоль/л:

• Для уровня креатинина в мг/дл:
  1. Противопоказания

Данный метод рекомендуется использовать при оценке КлКр до начала и во время терапии препаратом Ликсиана.

Нарушение функции почек:

У пациентов с незначительным нарушением функции почек (КлКр >50-80 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 60 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ и 30 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях.

У пациентов с ФПНЭ и ВТЭ с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 30 мг один раз в сутки. 

Для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях с умеренным нарушением функции почек (КлКр ≥ 30 мл/мин и <50  мл/мин) рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 15 мг один раз в сутки (см. раздел 5.2).

Для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностяхи тяжелым нарушением функции почек (КлКр <30 мл/мин) и у пациентов с ФПНЭ или ВТЭ и терминальной стадией заболевания почек (КлКр <15 мл/мин) или находящихся на диализе, применение препарата Ликсиана не рекомендуется (см. разделы 4.3, 4.4 и 5.2).

Нарушение функции печени:

Препарат Ликсиана противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений (см. раздел 4.3).

Препарат Ликсиана не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы 4.4 и 5.2).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 60 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ и 30 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях (см. см. раздел 5.2). Препарат Ликсиана следует применять с осторожностью при легком и умеренном нарушении функции печени (см. раздел 4.4).

В клинические исследования не включали пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ/АСТ >2 ВГН) или уровня общего билирубина ≥1,5 ВГН. Таким образом, при применении препарата Ликсиана у этой популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность (см. разделы 4.4 и 5.2). До начала терапии препаратом Ликсиана следует провести анализ биохимических показателей функции печени.

Масса тела

У пациентов с ФПНЭ и ВТЭ с массой тела ≤60 кг рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 30 мг раз в сутки (см. раздел 5.2). У пациентов с массой тела менее 40 кг для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях препарат необходимо применять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

Снижения дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Пол

Снижение дозы не требуется (см. раздел 5.2).

Совместное применение препарата Ликсиана с ингибиторами P-гликопротеина

У пациентов, одновременно принимающих препарат Ликсиана и следующие ингибиторы P-гликопротеина: циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол, рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 30 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ и 15 мг один раз в сутки для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях (см. раздел 4.5).

При сопутствующем применении амиодарона, хинидина или верапамила снижения дозы не требуется (см. раздел 4.5).

Применение препарата Ликсиана с другими ингибиторами P-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Ликсиана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пациенты, которым показана кардиоверсия

Терапия лекарственным препаратом Ликсиана может быть начата или продолжена у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия.

При проведении кардиоверсии с чреспищеводной эхокардиографией у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, терапия лекарственным препаратом Ликсиана должна начинаться не менее чем за 2 часа до проведения кардиоверсии для обеспечения должного антикоагулянтного эффекта (см. разделы 5.1 и 5.2). В день процедуры кардиоверсия должна быть выполнена не позднее чем через 12 часов после приема препарата Ликсиана.

Для всех пациентов, проходящих кардиоверсию: перед кардиоверсией необходимо удостовериться, что пациент принимал Ликсиану в соответствии с ОХЛП. Решение о начале терапии и ее продолжительности должно быть принято в соответствии с существующими руководствами по антикоагулянтной терапии у пациентов с кардиоверсией.

Способ применения

Пероральный прием.

Препарат Ликсиана можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел 5.2).

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1
• Клинически значимые активные кровотечения
• Состояния или нарушения, связанные со значительным риском развития больших кровотечений. Они могут включать имеющиеся или недавние язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечений, недавние травмы головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или на глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, известное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значимые  внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения
• Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия
• Острый бактериальный эндокардит (возможно развитие тромбоэмболии вследствие отрыва тромба)
• Сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином, далтепарином и пр.), производными гепарина (фондапаринуксом и пр.), пероральными антикоагулянтами (варфарином, дабигатраном, ривароксабаном, апиксабаном и др.), за исключением ситуаций перехода на другой пероральный антикоагулянт (см. раздел 4.2), либо применения НФГ в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел 4.5)
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6)

• Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически значимым риском кровотечений
  1. Особые указания и меры предосторожности при применении

Риск геморрагических осложнений

Эдоксабан повышает риск кровотечений; при его применении возможно развитие серьезных кровотечений, потенциально способных привести к смерти. Препарат Ликсиана, как и другие антикоагулянты, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений. При развитии тяжелого кровотечения препарат Ликсиана необходимо отменить (см. разделы 4.8 и 4.9).

В клинических исследованиях кровотечения в области слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение) и анемия отмечались более часто у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном, по сравнению с пациентами, получавшими АВК. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, при необходимости можно проводить лабораторные анализы для определения гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.

Перечисленные ниже подгруппы пациентов имеют повышенный риск кровотечений. После начала лечения за этими пациентами необходимо тщательно наблюдать с целью выявления признаков или симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел 4.8). В случае необъяснимого снижения гемоглобина или артериального давления требуется искать источник кровотечения.

Достоверный мониторинг антикоагулянтного действия эдоксабана невозможен при помощи стандартных лабораторных анализов. В настоящее время отсутствует какой-либо специфичный препарат, позволяющий устранить антикоагулянтный эффект эдоксабана (см. раздел 4.9).

Гемодиализ не оказывает существенного влияния на клиренс (выведение) эдоксабана (см. раздел 5.2).

Пациенты пожилого возраста

При совместном применении препарата Ликсиана с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пожилых пациентов необходимо соблюдать осторожность в связи с потенциально более высоким риском кровотечений (см. раздел 4.5).

Нарушение функции почек

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») у пациентов с легким (КлКр >50-80 мл/мин), умеренным (КлКр 30-50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек повышались на 32%, 74%, и 72%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рекомендации по снижению дозы представлены в разделе 4.2).

Для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях и тяжелым нарушением функции почек (КлКр <30 мл/мин) и у пациентов с ФПНЭ или ВТЭ и терминальной стадией заболевания почек или находящихся на диализе, применение препарата Ликсиана не рекомендовано (см. разделы 4.2, 4.3 и 5.2).

Функция почек у пациентов с ФПНЭ

При применении эдоксабана отмечена тенденция к снижению эффективности на фоне повышения клиренса креатинина по сравнению с надлежащим образом контролируемой терапией варфарином (см. раздел 5.1). Таким образом, эдоксабан следует применять у пациентов с ФПНЭ и высоким клиренсом креатинина только после взвешенной оценки риска тромбоэмболических и геморрагических осложнений в каждом конкретном случае.

Оценка функции почек: Следует определять клиренс креатинина в начале лечения у всех пациентов и далее - по клиническим показаниям (см. раздел 4.2).

Нарушение функции печени

Препарат Ликсиана не рекомендуется применять у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы 4.2 и 5.2).

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени препарат Ликсиана следует применять с осторожностью (см. раздел 4.2).

В клинические исследования не включали пациентов с повышением активности ферментов печени (АЛТ/АСТ >2 ВГН) или уровня общего билирубина ≥1,5 ВГН. Таким образом, при применении препарата Ликсиана в этой популяции пациентов необходимо соблюдать осторожность (см. разделы 4.2 и 5.2). До начала терапии препаратом Ликсиана следует провести анализ биохимических показателей функции печени. У пациентов, принимающих, препарат Ликсиана более 1 года, рекомендуется периодически контролировать показатели функции печени.

Приостановка терапии перед хирургическим вмешательством и другими процедурами

Прием антикоагулянтов должен быть прекращен в случае необходимости проведения хирургических и др. вмешательств с целью снижения риска кровотечений. В этом случае прием препарата Ликсиана следует прекратить как можно скорее (рекомендуется как минимум за 24 часа до процедуры).

При принятии решения о возможности отложить процедуру до истечения 24 часов с момента приема последней дозы препарата Ликсиана следует оценить риск кровотечений относительно необходимости экстренного вмешательства. После выполнения хирургической или иной процедуры прием препарата Ликсиана следует возобновить сразу после достижения адекватного гемостаза; необходимо учитывать, что время до наступления антикоагулянтного терапевтического эффекта эдоксабана составляет 1-2 часа. Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных препаратов, следует рассмотреть возможность применения парентерального антикоагулянта с последующим переходом на пероральный прием препарата Ликсиана один раз в сутки (см. раздел 4.2).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

Одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз, может повысить риск кровотечений. Подобные препараты включают ацетилсалициловую кислоту (АСК), ингибиторы тромбоцитарных рецепторов P2Y12, другие антиагрегантые препараты, фибринолитики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН) и постоянно принимаемые нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (см. раздел 4.5).

Протезированные клапаны сердца и умеренный или тяжелый митральный стеноз

Применение эдоксабана не изучалось у пациентов с механическими клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротезов клапанов сердца (с фибрилляцией предсердий или без нее), а также у пациентов с умеренным или тяжелым митральным стенозом. Поэтому применение эдоксабана у таких пациентов не рекомендуется.

Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА и пациенты, которым требуется тромболизис или легочная эмболэктомия 

Препарат Ликсиана не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с ТЭЛА, а также у пациентов с ТЭЛА, которым может потребоваться тромболизис или эмболэктомия из легочных артерий, поскольку в этих клинических ситуациях безопасность и эффективность эдоксабана не изучалась.

Пациенты с активными злокачественными новообразованиями

Эффективность и безопасность эдоксабана для лечения и/или профилактики ВТЭ у пациентов с активными злокачественными новообразованиями не изучалась.

Лабораторные показатели свертывания крови

Хотя при применении эдоксабана не требуется какой-либо рутинный мониторинг, антикоагулянтный эффект можно оценивать с помощью калиброванного количественного анализа анти-ФXa активности (активности против фактора свертывания Ха), что может помочь в принятии решений в конкретных ситуациях, например, при передозировке или необходимости экстренного хирургического вмешательства (см. также раздел 5.2).

В результате ингибирования фактора Xa (ФXa) эдоксабан увеличивает показатели стандартных тестов свертываемости, например, протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания при применении терапевтических доз невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

1. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Таким образом, препараты или заболевания, ускоряющие опорожнение желудка и усиливающие моторику кишечника, потенциально способны снизить растворение и абсорбцию эдоксабана.

Ингибиторы P-гликопротеина

Пациенты с ФПНЭ, ТГВ и ТЭЛА

Эдоксабан является субстратом эффлюксного транспортного белка P-гликопротеина. В исследованиях фармакокинетики (ФК) совместное применение эдоксабана с другими ингибиторами P-гликопротеина (циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином, или верапамилом) приводило к повышению концентраций эдоксабана в плазме.

При совместном применении эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином, или кетоконазолом требуется снижение дозы до 30 мг один раз в сутки для пациентов с ФПНЭ и ВТЭ.

Согласно имеющимся клиническим данным, при совместном применении с хинидином, верапамилом и амиодароном снижения дозы эдоксабана не требуется.

Применение эдоксабана с другими ингибиторами P-гликопротеина, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

При совместном применении с перечисленными ниже ингибиторами Р-гликопротеина препарат Ликсиана требуется принимать в дозе 30 мг раз в сутки:

• Циклоспорин: В результате однократного приема циклоспорина в дозе 500 мг с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг отмечалось увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 73% и 74%, соответственно.
• Дронедарон: При приеме дронедарона в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 5-ый день отмечалось увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 85% и 46%, соответственно.
• Эритромицин: При приеме эритромицина в дозе 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 7-ой день отмечалось увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 85% и 68%, соответственно.
• Кетоконазол: При приеме кетоконазола в дозе 400 мг раз в сутки в течение 7 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-ый день отмечалось увеличение AUC и Cmax эдоксабана на 87% и 89%, соответственно.

При совместном применении с перечисленными ниже ингибиторами P-гликопротеина рекомендуемая доза препарата Ликсиана составляет 60 мг один раз в сутки:

• Хинидин: При приеме хинидина в дозе 300 мг один раз в сутки на 1-ый и 4-ый день и три раза в сутки на 2-ой и 3-ий день в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 3-ий день отмечалось увеличение AUC24ч и Cmax эдоксабана на 77% и 85%, соответственно.
• Верапамил: При приеме верапамила в дозе 240 мг один раз в сутки в течение 11 дней в сочетании с однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 10-ый день отмечалось увеличение AUC и Cmax эдоксабана приблизительно на 53%.
• Амиодарон: При совместном применении амиодарона в дозе 400 мг один раз в сутки с эдоксабаном 60 мг один раз в сутки наблюдалось увеличение AUC и Cmax на 40% и 66% соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ результаты оценки эффективности и безопасности были сходными независимо от сопутствующего применения амиодарона.

Профилактика ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях

Для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях рекомендуется снижение дозы эдоксабана до 15 мг один раз в сутки при совместном применении с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом. 

Индукторы P-гликопротеина

Совместное применение эдоксабана с индуктором P-гликопротеина рифампицином приводило к снижению среднего значения AUC эдоксабана и уменьшению периода полувыведения с потенциальным снижением его фармакодинамических эффектов. Совместное применение эдоксабана с другими индукторами P-гликопротеина (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) может приводить к снижению концентраций эдоксабана в плазме. Необходимо соблюдать осторожность при применении эдоксабана с индукторами P-гликопротеина.

Субстраты Р-гликопротеина

Дигоксин: При приеме эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с приемом дигоксина в дозе 0,25 мг 2 раза в сутки (на 8-ой и 9-ый день) и 0,25 мг 1 раз в сутки (с 10-го по 14-ый день) наблюдалось повышение Cmax эдоксабана на 17% без значимого эффекта в отношении AUC или почечного клиренса в равновесном состоянии. Значения Cmax и AUC дигоксина увеличивались приблизительно на 28% и 7%, соответственно. Данные изменения не были расценены как клинически значимые. При совместном применении лекарственного препарата Ликсиана с дигоксином никакой коррекции дозы не требуется.

Антикоагулянты, антиагреганты, НПВП и СИОЗС/ИОЗСН

Антикоагулянты: Совместное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано вследствие повышенного риска кровотечений (см. раздел 4.3).

Ацетилсалициловая кислота (АСК): При совместном применении АСК (100 мг или 325 мг) с эдоксабаном наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. При одновременном применении эдоксабана применения с высокими дозами АСК (325 мг) наблюдалось увеличение равновесных значений C_max и AUC эдоксабана на 35% и 32%, соответственно. Длительное применение АСК в высоких дозах (325 мг) в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется. Сопутствующую терапию АСК в дозах выше 100 мг следует проводить только под медицинским наблюдением.

В клинических исследованиях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах ≤100 мг) и других антиагрегантов, включая тиенопиридины: при этом отмечалось приблизительно двукратное увеличение частоты больших кровотечений по сравнению с монотерапией; выраженность данного эффекта была сходной в группах эдоксабана и варфарина (см. раздел 4.4). Сопутствующее применение АСК в низких дозах (≤100 мг) не влияло на пиковую или общую экспозицию эдоксабана после однократного приема или в равновесном состоянии. Эдоксабан можно принимать в сочетании с низкими дозами АСК (≤100 мг/сут).

Антиагреганты: В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 допускалось сопутствующее применение тиенопиридинов (например, клопидогрела) в виде монотерапии. Это приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений, хотя риск кровотечений у пациентов, получавших эдоксабан, был ниже, чем у пациентов из группы варфарина (см. раздел 4.4).

Имеется очень ограниченный объем данных по применению эдоксабана в сочетании с двойной антиагрегантной терапией или фибринолитиками.

НПВП: При совместном применении напроксена и эдоксабаном наблюдалось увеличение времени кровотечения по сравнению с приемом каждого из этих препаратов по отдельности. Напроксен не влиял на Cmax и AUC эдоксабана. В клинических исследованиях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению частоты клинически значимых кровотечений. Длительное применение НПВП в сочетании с эдоксабаном не рекомендуется.

СИОЗС/ИОЗСН: Как и в случае с другими антикоагулянтами, совместное применение эдоксабана с СИОЗС/ИОЗСН может приводить к повышению риска кровотечений вследствие их воздействия на тромбоциты (см. раздел 4.4).

Влияние эдоксабана на другие лекарственные препараты

Эдоксабан повышал C_max совместно применяемого дигоксина на 28 %; тем не менее, влияние на AUC отсутствовало. Эдоксабан не влиял на Cmax и AUC хинидина.

Эдоксабан снижал значения C_max и AUC совместно применяемого верапамила на 14 % и 16 %, соответственно.

 Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Данные о применении эдоксабана у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3). Вследствие потенциальной репродуктивной токсичности, риска кровотечений, свойственного данному препарату, и данных о проникновении эдоксабана через плаценту, применение препарата Ликсиана противопоказано во время беременности (см. раздел 4.3).

Применение Ликсианы у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию, не рекомендуется.

Кормление грудью

Безопасность и эффективность эдоксабана в период грудного вскармливания не установлена. Данные, полученные на животных, свидетельствуют о проникновении эдоксабана в грудное молоко. Препарат Ликсиана противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел 4.3). Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Ликсиана, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу антикоакулянтной терапии для женщины.

Фертильность

Специальных исследований по оценке влияния эдоксабана на фертильность у людей не проводилось. В исследовании влияния на фертильность самцов и самок крыс никаких эффектов не отмечено (см. раздел 5.3).

1. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Ликсиана не оказывает или оказывает значимого влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

1. Нежелательные реакции

Краткий обзор профиля безопасности

Безопасность эдоксабана оценивалась в двух исследованиях III фазы с участием 21105 пациентов с ФПНЭ (исследование ENGAGE AF-TIMI 48), 8292 пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) (исследование Hokusai-VTE), а также у 3707 пациентов в исследовании профилактики ВТЭ после ортопедических операции на нижних конечностях.

Средняя продолжительность применения эдоксабана в дозе 60 мг (в том числе со снижением дозы до 30 мг) составила 2,5 года у 7012 участников исследования ENGAGE AF-TIMI 48 и 251 день у 4118 пациентов в исследовании Hokusai-VTE. Нежелательные реакции наблюдались у 2256 (32,2%) пациентов, получавших эдоксабан в дозе 60 мг (в том числе со снижением дозы до 30 мг) в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, у 1249 (30,3%) пациентов в исследовании Hokusai-VTE и у 278 (38,8%) пациентов, получавших препарат для профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях.

В исследованиях ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai-VTE наиболее частыми нежелательныеми реакциями, связанными с кровотечениями при применении эдоксабана в дозе 60 мг были подкожные кровоизлияния (в мягкие ткани) (до 5,9%) и носовые кровотечения (до 4,7 %), в то время как в исследовании Hokusai-VTE наиболее часто отмечались вагинальные кровотечения (9,0 %). В обоих исследованиях по данным стандартизированной оценки при применении эдоксабана в дозе 60 мг наиболее частыми были нежелательные реакции, связанные с кровотечениями и по данным стандартизированной оценки при применении эдоксабана в дозе 60 мг включали подкожные кровоизлияния (в мягкие ткани) (до 5,9%) и носовые кровотечения (до 4,7%), в то время как в исследовании Hokusai-VTE наиболее частой геморрагической нежелательной реакцией были вагинальные кровотечения (9,0%).

В исследованиях, проведенных с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях, средняя продолжительность применения эдоксабана составляла от 8 до 14 дней (81,8 % из 2638 пациентов) в диапазоне доз от 5 до 120 мг в день (наибольшая часть пациентов (1149) получала дозу 30 мг в день). Нежелательные реакции наблюдались у 1531 (58,04%) пациентов, получавших эдоксабан с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях (нежелательные реакции наблюдались чаще у пациентов при повышении дозы). Наиболее частой геморрагической нежелательной реакцией являлась гематурия (5,34 %).

Возможно развитие кровотечений любой локализации, они могут быть тяжелыми и даже смертельными (см. раздел 4.4).

Прочие частые нежелательные реакции включали анемию, сыпь и отклонения биохимических показателей функции печени.

В таблице 3 представлен перечень нежелательных реакций из перечисленных выше исследований III фазы, объединенный для всех показаний. Данные нежелательные реакции классифицировали по системно-органным классам и частоте с использованием следующих категорий:

Очень часто (≥1/10); 

Часто (≥1/100, <1/10); 

Нечасто (≥1/1000, <1/100); 

Редко (≥1/10000, <1/1000); 

Очень редко (<1/10000); 

Неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 3

Перечень нежелательных реакций

Описание некоторых нежелательных реакций

Механизм действия препарата Ликсиана определяет возможное повышение риска скрытых или явных кровотечений из любой ткани или органа, которые способны привести к развитию постгеморрагической анемии. Жалобы, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) варьируются в зависимости от локализации и степени (или объема) кровотечений и/или анемии (см. раздел 4.9 «Тактика ведения пациентов с кровотечениями»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальные кровотечение) и анемия чаще наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию эдоксабаном по сравнению с пациентами, получавшими АВК. Таким образом, помимо тщательного клинического наблюдения, с целью выявления скрытых кровотечений при необходимости можно проводить лабораторные исследования гемоглобина/гематокрита. Риск кровотечений может быть повышен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующую терапию, влияющую на гемостаз (см. информацию о риске кровотечений в разделе 4.4). Возможно увеличение интенсивности и/или длительности менструальных кровотечений. Проявления геморрагических осложнений могут включать слабость, бледность, головокружение, головную боль, отечность неясной этиологии, одышку, а также шок неясной этиологии.

При применении препарата Ликсиана зарегистрированы известные осложнения, связанные с тяжелыми кровотечениями, например, компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию, необходимо учитывать возможность кровотечений.

Медицинские работники также могут сообщать о нежелательных реакциях держателю регистрационного удостоверения или представителю держателя регистрационного удостоверения по контактам, указанным в разделе 7.1

1. Передозировка

Передозировка эдоксабана может привести к развитию кровотечений. В настоящее время имеется очень ограниченный объем данных по случаям передозировки.

Специфичный антидот, позволяющий нейтрализовать фармакодинамический эффект эдоксабана, неизвестен.

Для снижения абсорбции после передозировки эдоксабана на ранних этапах возможен прием активированного угля. Эта рекомендация основана на стандартной терапии передозировки лекарственными препаратами, а также на данных по аналогичным препаратам, поскольку при проведении клинических исследований эдоксабана не изучалось использования активированного угля для уменьшения абсорбции эдоксабана.

Тактика ведения пациентов с кровотечениями

В случае возникновения геморрагических осложнений у пациентов, получающих эдоксабан, необходимо отложить прием следующей дозы эдоксабана, либо отменить препарат (в зависимости от ситуации). Период полувыведения эдоксабана составляет около 10-14 часов (см. раздел 5.2). Тактика ведения пациентов должна подбираться индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечений. Может проводиться соответствующая симптоматическая терапия, например, механическая компрессия (в частности при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечений, восполнение жидкости и гемодинамическая поддержка, препараты крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии), либо тромбоцитарная масса.

У пациентов с угрожающим жизни кровотечением, которое не удается контролировать при помощи трансфузии или гемостаза, возможно применение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса (КПК) в дозе 50 МЕ/кг, который нейтрализовал эффекты препарата Ликсиана в течение 30 минут после завершения инфузии.

Также возможно применение рекомбинантного фактора VIIa (р-ФVIIa). Тем не менее, в настоящее время имеется лишь ограниченный опыт клинического применения этого препарата у пациентов, получавших эдоксабан.

При тяжелых кровотечениях следует рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не влияют на антикоагулянтную активность эдоксабана.

В настоящее время отсутствует опыт применения антифибринолитических препаратов (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан. На данный момент отсутствует опыт использования системных гемостатиков (десмопрессин, апротинин) и нет научного обоснования их возможного положительного эффекта у пациентов, получающих эдоксабан. Вследствие высокого связывания эдоксабана с белками плазмы, выведение этого препарата при помощи диализа маловероятно.

1. Фармакологические свойства
   1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические  препараты. Прямые  ингибиторы  фактора Xa. Эдоксабан.  Код АТХ: B01AF03

1. Механизм действия

Эдоксабан является высокоселективным прямым и обратимым ингибитором фактора Xa (сериновой протеазы, принимающей участие в конечном этапе свертывания крови). Эдоксабан ингибирует свободный фактор Xa, а также активность протромбиназы. Ингибирование фактора Xa в каскаде свертывания уменьшает образование тромбина, увеличивает время свертывания и снижает риск образования тромбов.

1. Фармакодинамические эффекты

Эдоксабан характеризуется быстрым развитием фармакодинамических эффектов - в течение 1-2 часов после приема, что соответствует пиковой экспозиции эдоксабана (C_max). Фармакодинамические эффекты, измеряемые при помощи анализа анти-Xa активности, являются прогнозируемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате ингибирования фактора Xa (ФXa) эдоксабан увеличивает время свертывания по результатам таких тестов как протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Изменения этих показателей свертывания ожидаются при применении терапевтических доз, однако они невелики, очень вариабельны и, таким образом, они не обладают достаточной ценностью для мониторинга антикоагулянтного эффекта эдоксабана.

Эффекты в отношении маркеров свертывания при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан

В клинико-фармакологических исследованиях здоровые добровольцы получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг 2 раза в сутки с последующим однократным приемом эдоксабана в дозе 60 мг на 4-ый день. Измерялся эффект в отношении протромбинового времени (ПВ) и других маркеров свертывания крови (например, анти-ФXa, АЧТВ). Значение ПВ после перехода на эдоксабан в «день 4» было эквивалентно соответствующему значению в «день 3» приема ривароксабана и апиксабана. При приеме эдоксабана после предшествующей терапии дабигатраном наблюдалась более высокая активность АЧТВ по сравнению с соответствующим значением после приема только эдоксабана. Предполагается, что это обусловлено остаточным эффектом дабигатрана, тем не менее, данные отклонения не сопровождались увеличением времени кровотечения.

На основании этих данных при переходе с перечисленных выше антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно принять в планируемое время приема следующей дозы ранее применявшегося антикоагулянта (см. раздел 4.2).

1. Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсультов и системных эмболических осложнений

Программа клинических исследований эдоксабана при фибрилляции предсердий была разработана для демонстрации эффективности и безопасности двух дозировочных групп эдоксабана по сравнению с варфарином при применении этих препаратов для профилактики инсультов и системных эмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии и умеренным или высоким риском инсультов и системных эмболических осложнений (СЭО).

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 (многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое исследование III фазы) 21 105 пациентов со средним баллом CHADS2= 2,8 были рандомизированы в группы эдоксабана 30 мг один раз в сутки, эдоксабана 60 мг один раз в сутки или варфарина. У пациентов в обеих терапевтических группах эдоксабана снижали дозу в 2 раза при наличии по крайней мере одного из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (КлКр 30-50 мл/мин), низкая масса тела (≤60 кг) или сопутствующее применение определенных ингибиторов P-гликопротеина (верапамил, хинидин, дронедарон).

Первичная конечная точка оценки эффективности была комплексной и включала инсульты и СЭО. Вторичные конечные точки эффективности были следующими: комбинированная конечная точка, включавшая инсульты, СЭО и смерть вследствие сердечно-сосудистых причин (СС); большие сердечно-сосудистые события (MACE), включающие нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), нефатальный инсульт, нефатальные СЭО и смерть вследствие СС причин или кровотечения; комбинированная конечная точка, включавшая инсульт, СЭО и общую смерть вследствие любых причин.

Медиана длительности применения исследуемого препарата в терапевтических группах эдоксабана 60 мг и 30 мг составляла 2,5 года. Медиана наблюдения за пациентами из групп эдоксабана 60 мг и 30 мг составляла 2,8 года. Медиана экспозиции составляла 15471 и 15840 человеко-лет для групп 60 мг и 30 мг, соответственно; а медиана наблюдения составляла 19191 и 19216 человеко-лет для групп 60 мг и 30 мг, соответственно.

В группе варфарина медиана времени поддержания МНО в терапевтическом диапазоне (2,0 - 3,0; TTR) была равна 68,4%.

Целью основного анализа эффективности было подтверждение «не меньшей эффективности» эдоксабана по сравнению с варфарином в отношении профилактики первого инсульта или СЭО в период лечения или в течение 3 дней после приема последней дозы в модифицированной популяции всех рандомизированных пациентов, получавших лечение (mITT). Эдоксабан в дозе 60 мг не уступал варфарину по результатам анализа первичной конечной точки эффективности, включавшей инсульты или СЭО (верхняя граница 97,5% ДИ для отношения рисков была ниже заданного предела «не меньшей эффективности» 1,38 (таблица 4).

Таблица 4

Инсульты и системные эмболические осложнения в исследовании

ENGAGE AF–TIMI 48 - mITT, «в период терапии»

Сокращения: 

ОР = Отношение рисков по сравнению с варфарином; 

ДИ = Доверительный интервал; 

n = Количество событий; 

mITT = Модифицированная популяция, включающая всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемой терапии; 

N = Количество пациентов в популяции mITT; 

СЭО = Системное эмболическое осложнение.

1. Данные по одному и тому же участнику могут быть представлены в нескольких строках.
2. Частота событий (%/год) вычисляется как количество событий / человеко-лет терапии.

1. Двустороннее значение p основано на границе «не меньшей эффективности» 1,38.
   1. Фармакокинетические свойства

На протяжении всего исследования в популяции ITT (данные для анализа с целью подтверждения превосходства) инсульты и СЭО (подтвержденные в ходе стандартизированной оценки) были зарегистрированы у 296 пациентов в группе эдоксабана 60 мг (1,57% в год) и у 337 пациентов в группе варфарина (1,80% в год).

По сравнению с пациентами, получавшими варфарин, ОР для группы эдоксабана 60 мг составляло 0,87 (99% ДИ: 0,71, 1,07, p = 0,08 для превосходства).

По данным анализа подгрупп в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов из группы 60 мг, у которых доза была снижена до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения ингибиторов P-гликопротеина), частота событий составила 2,29% в год для первичной конечной точки по сравнению с частотой событий 2,66% в год у пациентов из группы варфарина [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,66, 1,13)].

Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, статус функции почек, инсульт или ТИА в анамнезе, сахарный диабет и ингибиторы P-гликопротеина, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.

ОР (эдоксабан 60 мг по сравнению с варфарином) для данной первичной конечной точки в центрах с более низким средним временем поддержания МНО в целевом диапазоне (TTR МНО) в группе варфарина было равно 0,73 – 0,80 для нижних 3 квартилей (TTR МНО ≤57,7% - ≤73,9%). В центрах с наилучшим контролем терапии варфарином (4-й квартиль с >73,9% значением МНО в терапевтическом диапазоне) ОР было равно 1,07.

Выявлено статистически значимое различие между эффектом эдоксабана и варфарина по влиянию на основную конечную точку исследования (инсульт/ СЭО) и функцией почек (значение p 0,0042; mITT, все исследование).

В таблице 5 представлены данные по ишемическим инсультам/ СЭО в подгруппах, выделенных на основании клиренса креатинина, у пациентов с ФПНЭ в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48. В обеих терапевтических группах наблюдалось снижение частоты событий по мере увеличения клиренса креатинина.

Таблица 5

Количество ишемических инсультов / СЭО в подгруппах,

выделенных на основании клиренса креатинина,

в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, анализ mITT, все исследование

Сокращения:

N = количество пациентов; популяция mITT, все исследование;

n = количество участников в подгруппе

* ОР не вычислялось в том случае, если количество событий в одной терапевтической группе было <5.

В подгруппах, выделенных на основании функции почек, результаты оценки вторичных конечных точек эффективности соответствовали результатам анализа первичной конечной точки.

Была проведена оценка преимуществ в популяции ITT за весь период исследования.

В группе эдоксабана 60 мг частота инсультов и СЭО была зарегистрирована у меньшего числа пациентов по сравнению с группой варфарина (1,57% и 1,80% в год, соответственно), с ОР 0,87 (99% ДИ: 0,71, 1,07, p = 0,0807 для превосходства).

По данным сравнения частоты заданных комбинированных конечных точек между группой эдоксабана 60 мг и варфарина ОР (99% ДИ) для инсультов, СЭО и СС смертности составляло 0,87 (0,76, 0,99), для больших сердечно-сосудистых событий (MACE) - 0,89 (0,78, 1,00) и для инсультов, СЭО и общей смертности - 0,90 (0,80, 1,01).

Результаты анализа общей смертности (количество летальных исходов, прошедших стандартизированную оценку) в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 составили 769 (3,99% в год) в группе эдоксабана 60 мг (в том числе со снижением дозы до 30 мг) по сравнению с 836 (4,35% в год) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,91 (0,83, 1,01)].

Общая смертность (количество летальных исходов, прошедших стандартизированную оценку) в подгруппах, выделенных на основании функции почек (эдоксабан по сравнению с варфарином): КлКр от 30 до ≤50 мл/мин [ОР (95% ДИ): 0,81 (0,68, 0,97)]; КлКр от >50 до <80 мл/мин [ОР (95% ДИ): 0,87 (0,75, 1,02)]; КлКр ≥80 мл/мин [ОР (95% ДИ): 1,15 (0,95, 1,40)].

При применении эдоксабана в дозе 60 мг (в том числе со снижением дозы до 30 мг) наблюдалась меньшая сердечно-сосудистая смертность по сравнению с варфарином [ОР (95% ДИ): 0,86 (0,77, 0,97)].

Сердечно-сосудистая смертность (конечная точка эффективности, подтвержденная в ходе стандартизированной оценки) по подгруппам, выделенным на основании функции почек (эдоксабан по сравнению с варфарином): КлКр от 30 до ≤50 мл/мин [ОР (95% ДИ): 0,80 (0,65, 0,99)]; КлКр от >50 до <80 мл/мин [ОР (95% ДИ): 0,75 (0,62, 0,90)]; КлКр ≥80 мл/мин [ОР (95% ДИ): 1,16 (0,92, 1,46)].

Безопасность у пациентов с ФПНЭ в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48

Первичная конечная точка безопасности представляла собой большие кровотечения.

В группе эдоксабана 60 мг наблюдалось существенное снижение рисков больших кровотечений по сравнению с группой варфарина (2,75% и 3,43% в год, соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,80 (0,71, 0,91); p = 0,0009], внутричерепных кровоизлияний (0,39% и 0,85% в год, соответственно) [ОР (95% ДИ): 0,47 (0,34, 0,63); p <0,0001] и других типов кровотечений (Таблица 6).

В группе эдоксабана 60 мг также отмечалось статистически значимое снижение частоты летальных кровотечений по сравнению с группой варфарина (0,21% и 0,38%) [ОР (95% ДИ): 0,55 (0,36, 0,84); p = 0,0059 для превосходства], преимущественно вследствие снижения частоты летальных внутричерепных кровоизлияний [ОР (95% ДИ): 0,58 (0,35, 0,95); p = 0,0312].

Таблица 6

Частота кровотечений в исследовании

ENGAGE AF-TIMI 48 - анализ безопасности «в период терапии»

Сокращения: 

ОР = отношение рисков по сравнению с варфарином, 

ДИ = доверительный интервал, 

n = количество пациентов с событиями, 

N = количество пациентов в популяции оценки безопасности.

1. Частота событий (%/ год) вычисляется как количество событий/ человеко-лет терапии.
2. Внутричерепные кровоизлияния включают первичный геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпи-/ субдуральное кровоизлияние и ишемический инсульт со значимой геморрагической трансформацией. В подсчет внутричерепных кровоизлияний (ВЧК) включены все ВЧК, которые были подтверждены экспертами.
3. «Любые подтвержденные кровотечения» включают кровотечения, которые были классифицированы экспертами как имеющие клинические проявления.

Примечание: Пациент может быть включен в несколько подкатегорий, если у него/нее были зафиксированы события из этих категорий. В анализ включены первые события из каждой категории.

В таблицах 7, 8 и 9 представлены большие, летальные и внутричерепные кровотечения в подгруппах, выделенных на основании клиренса креатинина, у пациентов с ФПНЭ в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48. В обеих терапевтических группах наблюдалось снижение частоты событий по мере увеличения клиренса креатинина.

Таблица 7

Количество значимых кровотечений в подгруппах, выделенным на основании

клиренса креатинина, в исследовании

ENGAGE AF-TIMI 48, анализ безопасности «в период терапии»^a

Таблица 8

Количество фатальных кровотечений в подгруппах, выделенных на основании

клиренса креатинина, в исследовании

ENGAGE AF-TIMI 48, анализ безопасности «в период терапии»^a

Таблица 9

Количество внутричерепных кровоизлияний в подгруппах, выделенных на основании клиренса креатинина, в исследовании

ENGAGE AF-TIMI 48, анализ безопасности «в период терапии»^a

Сокращения: 

N = количество пациентов; популяция mITT, все исследование; 

n = количество пациентов в подгруппе

* ОР не вычислялось в том случае, если количество событий в одной терапевтической группе было <5.

1. «В период терапии»: Интервал с приема первой дозы исследуемого препарата до приема последней дозы плюс 3 дня.

По данным анализа подгрупп в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 среди пациентов из терапевтической группы 60 мг, у которых доза была снижена до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения ингибиторов P-гликопротеина), большие кровотечения были зарегистрированы у 104 (3,05% в год) пациентов со сниженной дозой эдоксабана (30 мг) и у 166 (4,85% в год) пациентов со сниженной дозой варфарина [ОР (95% ДИ): 0,63 (0,50, 0,81)].

В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 отмечалось статистически значимое улучшение клинических результатов (первый инсульт, СЭО, большое кровотечение или общая смертность; популяция mITT (модифицированная популяция, начавших лечение пациентов), весь период исследования) в пользу эдоксабана, ОР (95% ДИ): 0,89 (0,83, 0,96); p = 0,0024, по данным сравнения терапевтической группы эдоксабана 60 мг с варфарином.

Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)

Программа клинических исследований эдоксабана при ВТЭ была предназначена для демонстрации эффективности и безопасности эдоксабана при его применении для лечения ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

В исследовании Hokusai-VTE 8292 пациента были рандомизированы для первоначальной терапии гепарином (эноксапарином или нефракционированным гепарином) с последующим переходом на эдоксабан в дозе 60 мг один раз в сутки или препарат сравнения. В группе сравнения пациенты получали первоначальную терапию гепарином параллельно с варфарином с титрацией до целевого МНО 2,0 - 3,0, а затем переходили на монотерапию варфарином. Длительность лечения составляла от 3 до 12 месяцев и определялась исследователем в зависимости от клинических характеристик пациента.

Большинство получавших эдоксабан пациентов принадлежали к европеоидной (69,6%) и монголоидной (21,0%) расам, 3,8% были негроидной расы, 5,3% были отнесены к категории «прочие расы».

Длительность терапии составляла не менее 3 месяца у 3718 (91,6%) пациентов из группы эдоксабана и 3727 (91,4%) пациентов из группы варфарина; не менее 6 месяцев у 3495 (86,1%) пациентов из группы эдоксабана и 3491 (85,6%) пациентов из группы варфарина; и 12 месяцев у 1643 (40,5%) пациентов из группы эдоксабана и 1659 (40,4%) пациентов из группы варфарина.

Первичная конечная точка эффективности представляла собой рецидив ВТЭ с клиническими проявлениями, что определялась как комбинированная конечная точка, включавшая рецидив ТГВ с клиническими проявлениями, нефатальную ТЭЛА с клиническими проявлениями и фатальную ТЭЛА у пациентов в течение 12 месяцев исследования. Вторичной конечной точкой эффективности была комбинированная клиническая конечная точка, включавшая рецидив ВТЭ и смерть вследствие любых причин.

Эдоксабан в дозе 30 мг один раз в сутки применялся у пациентов с одним или несколькими из следующих клинических факторов: умеренное нарушение функции почек (КлКр 30-50 мл/мин), масса тела ≤60 кг; сопутствующее применение определенных ингибиторов P-гликопротеина.

В исследовании Hokusai-VTE (Таблица 10) была продемонстрирована по крайней мере «не меньшая эффективность» эдоксабана по сравнению с варфарином в отношении первичной конечной точки эффективности, рецидивов ВТЭ, которые были зарегистрированы у 130 из 4118 пациентов (3,2%) в группе эдоксабана по сравнению с 146 из 4122 пациентов (3,5%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,89 (0,70, 1,13); p <0,0001 для «не меньшей эффективности»]. В группе варфарина медиана времени поддержания МНО в терапевтическом диапазоне (2,0 - 3,0; TTR) составляла 65,6%. У пациентов с ТЭЛА (с ТГВ или без него) рецидивы ВТЭ были зарегистрированы у 47 (2,8%) пациентов, получавших эдоксабан и у 65 (3,9%) пациентов, получавших варфарин [ОР (95% ДИ): 0,73 (0,50, 1,06)].

Таблица 10

Результаты оценки эффективности в исследовании

Hokusai-VTE - популяция mITT, общий период исследования

Сокращения: 

ОР = Отношение рисков по сравнению с варфарином; 

ДИ = Доверительный интервал; 

n = Количество пациентов с событиями; 

mITT = Модифицированная популяция, включающая всех рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуемой терапии; 

N = Количество пациентов в популяции mITT; 

ТЭЛА = тромбоэмболия легочной артерии; 

ВТЭ = венозная тромбоэмболия; 

ТГВ = тромбоз глубоких вен.

1. Первичная конечная точка эффективности - это подтвержденный в ходе стандартизированной оценки рецидив ВТЭ, сопровождающийся симптоматикой (т.е. событие комбинированной конечной точки, включающей ТГВ, нефатальную ТЭЛА и фатальную ТЭЛА).
2. ОР и двусторонний ДИ основаны на регрессионной модели пропорциональных рисков по Коксу, включающей терапию и следующие рандомизационные факторы стратификации в качестве ковариат: диагноз (ТЭЛА с ТГВ или без него, только ТГВ), исходные факторы риска (временные факторы, все прочие) и необходимость дозы эдоксабана/соответствующего ему плацебо 30 мг на момент рандомизации (да/ нет).
3. Значение p для заданной границы не меньшей эффективности 1,5.

Среди пациентов со снижением дозы до 30 мг в сутки (преимущественно вследствие низкой массы тела или функции почек), у 15 (2,1%) участников из группы эдоксабана и у 22 (3,1%) участников из группы варфарина были зарегистрированы рецидивы ВТЭ [ОР (95% ДИ): 0,69 (0,36, 1,34)].

События вторичной комбинированной конечной точки, включавшей рецидив ВТЭ и общую смертность, были зарегистрированы у 138 участников (3,4%) в группе эдоксабана и 158 (3,9%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,87 (0,70, 1,10)].

Результаты анализа общей смертности (количество летальных исходов, прошедших стандартизированную оценку) в исследовании Hokusai-VTE составили 136 (3,3%) в группе эдоксабана 60 мг (со снижением дозы до 30 мг) по сравнению с 130 (3,2%) для варфарина.

В ходе запланированного анализа подгрупп пациентов с ТЭЛА у 447 (30,6%) и 483 (32,2%) пациентов, получавших эдоксабан и варфарин, соответственно, была идентифицирована ТЭЛА с уровнем NT-proBNP ≥500 пг/мл. События первичной конечной точки эффективности были зарегистрированы у 14 (3,1%) и 30 (6,2%) пациентов, получавших эдоксабан и варфарин, соответственно [ОР (95% ДИ): 0,50 (0,26, 0,94)].

Результаты оценки эффективности в заданных основных подгруппах (со снижением дозы в необходимых случаях), включая возраст, массу тела, пол, состояние функции почек, в целом соответствовали основным результатам оценки эффективности в общей популяции, изучавшейся в этом исследовании.

Безопасность у пациентов с ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА) в исследовании Hokusai-VTE

Первичная конечная точка безопасности представляла собой клинически значимые кровотечения (большие кровотечения и клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших»).

В таблице 11 обобщены подтвержденные в ходе стандартизированной оценки кровотеченя для анализа безопасности «в период терапии».

Было выявлено статистически значимое снижение риска первичной конечной точки по безопасности при применении эдоксабана (клинически значимые кровотечения, включавшие большие кровотечения и клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших»), которые были зарегистрированы у 349 из 4118 пациентов (8,5%) в группе эдоксабана и у 423 из 4122 пациентов (10,3%) в группе варфарина [ОР (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); p = 0,004].

Таблица 11

Кровотечений в исследовании Hokusai-VTE - анализ безопасности,

период «в период терапии» ^a

Сокращения: 

ОР = отношение рисков по сравнению с варфарином, 

ДИ = доверительный интервал, 

n = количество событий, 

N = количество пациентов в популяции оценки безопасности.

1. «В период терапии»: Интервал с приема первой дозы исследуемого препарата до приема последней дозы исследуемого препарата плюс 3 дня.
2. Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения (комбинированная конечная точка, включавшая большие кровотечения и клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории «больших»).

По данным анализа подгрупп в исследовании Hokusai-VTE, среди пациентов со снижением дозы до 30 мг (вследствие массы тела ≤60 кг, умеренного нарушения функции почек или сопутствующего применения ингибиторов P-гликопротеина), у 58 (7,9%) пациентов из группы эдоксабана, и у 92 (12,8%) пациентов из группы варфарина были зарегистрированы большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории больших [ОР (95% ДИ): 0,62 (0,44, 0,86)].

В исследовании Hokusai-VTE ОР для событий общего показателя клинических результатов (рецидив ВТЭ, большое кровотечение или общая смертность; популяция mITT, общий период исследования) (95% ДИ) составило 1,00 (0,85, 1,18) при сравнении эдоксабана с варфарином.

Пациенты, которым показана кардиоверсия

Было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное открытое клиническое исследование со слепой оценкой конечных точек (ENSURE-AF), в которое было включено 2199 пациентов (принимавшие пероральные антикоагулянты впервые (нативные пациенты) или леченные ранее) с ФПНЭ, у которых была запланирована кардиоверсия. Целью исследования являлось оценка эффективности применения эдоксабана 60 мг один раз в сутки по сравнению с эноксапарином/варфарином для поддержания терапевтического МНО от 2,0 до 3,0 (рандомизация 1:1), средним временем поддержания терапевтического диапазона было 70,8 %.  2149 пациентов получали эдоксабан (1067 пациентов) или эноксапарин/варфарин (1082 пациента). При наличии одного или нескольких из перечисленных клинических факторов: умеренная почечная недостаточность (КлКр 30 – 50 мл/мин), низкая масса тела (≤ 60 кг), сопутствующая терапия ингибиторами P-гликопротеина - пациенты получали эдоксабан в суточной дозе 30 мг. У большинства пациентов в подгруппах получавших эдоксабан и варфарин была выполнена кардиоверсия (83,7 % и 78,9 %, соответственно) или произошла авто-конверсия (6,6 % и 8,9 %, соответственно). Были выполнены кардиоверсия с чреспищеводной эхокардиографией (в течение 3 дней после начала терапии) или традиционная кардиоверсия (после, как минимум, 21 дневной предшествующей терапии). Пациенты продолжали лечение в течение 28 дней после проведения кардиоверсии.

Первичная конечная точка эффективности представляет собой комбинированную конечную точку, включающую все инсульты, СЭО, смерть вследствие СС причин, смерть вследствие инфаркта миокарда. Всего наблюдалось 5 событий (0,5 %, 95% ДИ: 0,15% - 1,06%) у пациентов в группе эдоксабана (N=1095) и 11 (1,0 %, 95% ДИ: 0,50% - 1,78%) событий в группе, принимавших варфарин (N=1104); OR 0.46 (95% ДИ 0.12 - 1.43); анализ популяции, включающей всех рандомизированных пациентов, получивших исследуемую терапию, по крайней мере, однократно, установил общую продолжительность исследования 66 дней.

Первичная конечная точка безопасности представляла собой комбинированную конечную точку, включающие большие кровотечения или клинически значимые кровотечения, не относящиеся к категории больших. Всего наблюдалось 16 событий (1,5 %, 95% ДИ: 0,86% - 2,42%) в группе пациентов, принимавших эдоксабан (N=1067) и 11 событий (1,0 %, 95% ДИ: 0,51% - 1,81%) в группе пациентов, принимавших варфарин (N=1082); OR 1.48 (95% ДИ 0.64 - 3.55); анализ данных по безопасности проводился в течение периода терапии.

Это поисковое исследование продемонстрировало низкое число больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории больших, и тромбоэмболии в обеих группах лечения при кардиоверсии.

Профилактика ВТЭ после ортопедических операций на нижних конечностях

Профилактика при эндопротезировании коленного сустава, 

В международном (в Японии и Тайване) двойном слепом клиническом исследовании III фазы, оценивали применение эдоксабана перорально в дозе 30 мг в сутки, в сравнении с эноксапарином натрия (эноксапарин), вводимым подкожно в дозе 2000 МЕ два раза в сутки, в течение 11-14 дней у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава (эффективность оценивалась у 594 пациентов, безопасность -  у 703 пациентов). Результаты исследования подтвердили, что эффективность эдоксабана в отношении частоты развития ВТЭ была не ниже, чем у препарата сравнения (эноксапарина). Частота развития больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории «больших», достоверно не отличалась в разных группах. Большое кровотечение зарегистрировано у 4 пациентов в группе эдоксабана; у 3 пациентов наблюдалось снижение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, и 1 пациенту со снижением гемоглобина более чем на 2 г/дл потребовалось переливание крови более 4 единиц.

Таблица 12

Частота развития венозной тромбоэмболии и больших кровотечений

или клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории «больших»,

у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава

(исследование III фазы в Японии и Тайване)

Предел «не меньшей эффективности» был установлен на уровне 5 %

Профилактика при эндопротезировании тазобедренного сустава 

В двойном слепом клиническом исследовании III фазы (Япония), у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава эдоксабан применялся перорально в дозе 30 мг в сутки, или эноксапарин, подкожно в дозе 2000 МЕ два раза в сутки, в течение 11-14 дней (эффективность оценивалась у 503 пациентов, безопасность - у 604 пациентов). Результаты исследования подтвердили, что эффективность эдоксабана в отношении частоты развития венозной тромбоэмболии была не ниже, чем у препарата сравнения (эноксапарина). Частота развития больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории больших, достоверно не отличалась в разных группах. Большое кровотечение наблюдалось у 2 пациентов в группе эдоксабана, что привело к снижению уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл у обоих пациентов.

Таблица 13

Частота развития венозной тромбоэмболии и больших кровотечений или

клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории больших,

у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава

(исследование III фазы в Японии)

Предел «не меньшей эффективности» был установлен на уровне 8 %

Профилактика при переломе шейки бедра

В открытом клиническом исследовании III фазы (Япония), у пациентов, перенесших операцию при переломе шейки бедра эдоксабан применялся перорально в дозе 30 мг в сутки или эноксапарин, вводимый подкожно в дозе 2000 МЕ два раза в сутки, в течение 11-14 дней (эффективность оценивалась по данным 73 пациентов, безопасность - по данным 88 пациентов). Частота развития венозной тромбоэмболии и частота развития больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории «больших», приведена в таблице ниже. Большое кровотечение наблюдалось у 1 пациента в группе эдоксабана, что привело к снижению уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл.

Таблица 14

Частота развития венозной тромбоэмболии и больших кровотечений или

клинически значимых кровотечений, не относящихся к категории «больших»,

у пациентов, перенесших оперативное лечение

по поводу перелома шейки бедра (исследование III фазы в Японии)

a: Эта группа была введена как контрольная группа, а не группа сравнения

1. Абсорбция

Эдоксабан абсорбируется с достижением пиковой концентрации в плазме в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет около 62%. Прием пищи в различной степени повышает пиковую экспозицию, однако минимально влияет на общую экспозицию. Эдоксабан плохо растворим при pH 6,0 или выше. Совместное применение ингибиторов протонного насоса не оказывало существенного влияния на экспозицию эдоксабана.

1. Распределение

Кривая распределения является двухфазной. Объем распределения равен 107 (19,9) л (среднее значение [стандартное отклонение]).

Связывание с белками плазмы in vitro составляет около 55%. При приеме один раз в сутки не наблюдалось клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14).

Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.

1. Биотрансформация

Основным соединением в плазме является неизмененный эдоксабан. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (посредством карбоксилэстеразы 1), конъюгации или окисления CYP3A4/5 (<10%). У эдоксабана есть 3 активных метаболита; основной метаболит (M-4) образуется в результате гидролиза, он фармакологически активен, и его уровень у здоровых добровольцев составлял менее 10% от экспозиции исходного соединения. Экспозиция других метаболитов составляет менее 5%. Эдоксабан - субстрат эффлюксного транспортного белка P-гликопротеина, однако он не является субстратом транспортных белков захвата, например, транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, транспортеров органических анионов OAT1 или OAT3, или транспортера органических катионов OCT2. Его активный метаболит – является субстратом OATP1B1.

1. Элиминация

У здоровых добровольцев общий клиренс составляет 22 (±3) л/ч; 50% препарата выводится почками (11 л/ч). Почками выводится около 35% введенной дозы. Оставшаяся часть выводится путем метаболизма и билиарной/ кишечной экскреции. Период полувыведения после перорального приема составляет 10-14 часов.

1. Линейность/нелинейность

У здоровых добровольцев эдоксабан продемонстрировал дозозависимую фармакокинетику в диапазоне доз от 15 до 60 мг.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в регистрационном исследовании III фазы у пациентов с ФПНЭ (ENGAGE AF-TIMI 48) возраст не обладал дополнительным клинически значимым эффектом на фармакокинетику эдоксабана после коррекции дозы с учетом функции почек и массы тела 

Пол

По результатам популяционного анализа фармакокинетики в регистрационном исследовании III фазы у пациентов с ФПНЭ (ENGAGE AF-TIMI 48) пол не обладал клинически значимым эффектом на фармакокинетику эдоксабана после коррекции дозы по с учетом массы тела.

Этническое происхождение

По данным популяционного анализа фармакокинетики в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48, значения пиковой и общей экспозиции у пациентов монголоидной расы и у пациентов других рас были сопоставимы.

Нарушение функции почек

Значения AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме – время») у пациентов с легким (КлКр >50-80 мл/мин), умеренным (КлКр 30-50 мл/мин) и тяжелым (КлКр <30 мл/мин, но не на гемодиализе) нарушением функции почек были повышены на 32%, 74%, и 72%, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается изменение профиля метаболитов - образуется большее количество активных метаболитов. Линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме и анти-ФXa активностью сохраняется независимо от функции почек.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на перитонеальном диализе, общая экспозиция была на 93% выше по сравнению со здоровыми добровольцами.

Результаты популяционного моделирования свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КлКр 15-29 мл/мин) экспозиция практически в 2 раза выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Анти-ФXa активность в зависимости от КлКр

В таблице 15 представлена анти-ФХа активность при применении эдоксабана по двум показаниям с учетом клиренса креатинина.

Таблица 15

Анти-ФХа активность эдоксабана в зависимости от показателей клиренса креатинина

*Снижение дозы до 30 мг вследствие низкой массы тела ≤60 кг или сопутствующего применения определенных ингибиторов P-гликопротеина

1. «После приема» соответствует значению C_max (забор образцов крови через 1 – 3 часа после приема эдоксабана)
2. «До приема очередной дозы препарата» соответствует значению _Cmin

Хотя при применении эдоксабана рутинный контроль не требуется, антикоагулянтный эффект можно оценивать при помощи калиброванного количественного анализа анти-ФXa активности, что может быть полезно в исключительных ситуациях, когда информация об экспозиции эдоксабана может помочь в принятии решений по выбору тактики лечения, например, при передозировке или при необходимости экстренного хирургического вмешательства (см. также раздел 4.4).

Гемодиализ

4-часовой сеанс гемодиализа снижал общую экспозицию эдоксабана менее чем на 9%.

Нарушение функции печени

Параметры фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени были сопоставимы с показателями у соответствующих им по прочим параметрам здоровых участников из контрольной группы. Применение эдоксабана у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалось (см. раздел 4.2).

Масса тела

По данным популяционного анализа фармакокинетики в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 у пациентов с ФПНЭ значения Cmax и AUC участников с низкой массой тела (медиана - 55 кг) были выше на 40% и 13%, соответственно, по сравнению с пациентами с высокой массой тела (медиана - 84 кг). В клинических исследованиях III фазы (при ФПНЭ и ВТЭ) пациентам с массой ≤60 кг снижали дозу эдоксабана на 50%, что обеспечивало сопоставимую эффективность и меньшую частоту кровотечений по сравнению с варфарином. 

1. Фармакокинетическая – фармакокинетическая зависимость

Для ПВ, МНО, АЧТВ и анти-ФXa активности наблюдается линейная корреляция с концентрациями эдоксабана.

1. Данные доклинической безопасности

В ходе доклинических исследований не выявлено какого-либо специфического риска для людей на основании стандартных исследований фармакологической безопасности, изучении токсичности при введении повторных доз, генотоксичности, канцерогенности и фототоксичности.

Репродуктивная токсичность

При введении эдоксабана в более высоких дозах у крыс и кроликов отмечались вагинальные кровотечения, тем не менее, препарат не влиял на репродуктивную активность родительских особей крыс.

Не отмечалось влияния на фертильность самцов или самок у крыс.

В исследованиях репродуктивной токсичности у кроликов наблюдалось увеличение частоты аномалий желчного пузыря при введении дозы 200 мг/кг, что приблизительно в 65 раз превышает максимальную рекомендуемую для человека дозу (МРЧД), составляющую 60 мг/сут (в пересчете на площадь поверхности тела в мг/м2). У крыс при применении дозы 300 мг/кг/сут (приблизительно в 49 раз выше МРЧД) и у кроликов при применении дозы 200 мг/кг/сут (приблизительно в 65 раз выше МРЧД) наблюдалась повышенная частота прерывания постимплантационных беременностей.

У лактирующих крыс отмечалась экскреция эдоксабана с грудным молоком.

Оценка рисков в отношении окружающей среды

Активное вещество (эдоксабана тозилат) на протяжении длительного времени сохраняется в окружающей среде (инструкции по утилизации представлены в разделе 6.6).

1. Фармацевтические свойства
   1. Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки:

Маннитол (E421)

Прежелатинизированный крахмал 

Кросповидон 

Гидроксипропилцеллюлоза 

Магния стеарат (E470b)

Пленочная оболочка:

Гипромеллоза (E464) 

Макрогол 8000 

Диоксид титана (Е171) 

Тальк

Карнаубский воск 

Оксид железа желтый (E172) 

Оксид железа красный (E172)

1. Несовместимость

Неприменимо.

1. Срок годности (срок хранения)

5 лет

1. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 30 °С.

1. Характер и содержание первичной упаковки

Для дозировок 30 и 60 мг:

По 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 1, 2 или 7 блистеров с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачку картонную. 

Упаковка для стационаров:

Для дозировок 30 и 60 мг: по 14 таблеток в блистер из пленки ПВХ и фольги алюминиевой. По 2 или 7 блистеров с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в пачку картонную.