Фромилид 500мг №14 табл. п/плен. оболочкой

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг и 500 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – кларитромицин 250 мг или 500 мг,

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, целлюлоза микрокристаллическая 102, кремния диоксид коллоидный безводный, крахмал прежелатинизированный, калия полакрилин, тальк, магния стеарат,

пленочная оболочка: гипромеллоза 6 cps, тальк, железа оксид желтый (Е172), пропиленгликоль, титана диоксид (Е171).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светлого коричневато-желтого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа

Противоинфекционные препараты для системного использования. Антибактериальные препараты для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Макролиды. Кларитромицин.

Код АТХ J01FА09

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Кларитромицин стабилен в присутствии желудочного сока. Биодоступность составляет приблизительно 55 % от пероральной дозы. Пища может замедлить абсорбцию, но существенно не влияет на биодоступность кларитромицина. Около 20 % кларитромицина быстро метаболизируются в 14-гидроксикларитромицин, обладающий биологическим эффектом, подобным эффекту кларитромицина. Известно, что кларитромицин достигает концентрации в сыворотке, пропорциональной величине пероральной дозы. Кларитромицин достигает максимальной концентрации в сыворотке через 3 часа после приема внутрь. После приема однократной пероральной дозы 250 мг кларитромицина средняя концентрация составляет от 0,62 мкг/мл до 0.84 мкг/мл; после приема однократной пероральной дозы 500 мг кларитромицина - от 1,77 мкг/мл до 1,89 мкг/мл. Соответствующие концентрации 14-гидроксикларитромицина, т.е. метаболита составляют от 0.4 мкг/мл до 0.7 мкг/мл после приема дозы 250 мг и от 0,67 мкг/мл до 0.8 мкг/мл после приема дозы 500 мг.

Устойчивые концентрации достигаются после пятой дозы 250 мг кларитромицина два раза в день; при этом максимальная концентрация кларитромицина составляет 1 мкг/мл, и 14-гидрокси кларитромицин 0,6 мкг/мл.

У детей, которые получают кларитромицин в виде пероральной суспензии, по 7,5 мг/кг массы тела каждые 12 часов, максимальные концентрации устойчивого состояния составляют от 3 мкг/мл до 7 мкг/мл, а соответствующие концентрации 14-гидроксиметаболита - от 1 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Распределение

У макролидов низкий уровень ионизации, они растворяются в жирах, что позволяет им хорошо проникать в ткани и жидкости организма. В целом, кларитромицин достигает концентрации в тканях почти в 10 раз большей, чем в сыворотке. Высокие концентрации обнаруживаются в легких (8,8 мг/кг), миндалинах (1,6 мг/кг), слизистой оболочке носа, коже, слюне, альвеолярных клетках, мокроте и среднем ухе. Связывание кларитромицина с белками сыворотки незначительное и обратимое.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин метаболизируется в печени. Было обнаружено по крайней мере 7 метаболитов. Из них наиболее важным является 14-гидрокси-кларитромицин, который обладает биологическим эффектом, подобным эффекту кларитромицина. Кларитромицин выводится с мочой в виде метаболита или в неизмененном виде, меньший процент - с калом (4 %). Около 20 % дозы 250 мг и 30 % дозы 500 мг выводится в неизмененной форме с мочой. От 10 до 15 % дозы препарата выводится с мочой в виде 14-гидроксикларитромицина.

Период полувыведения кларитромицина, принятого 2 раза в сутки по 250 мг, составляет от 3 до 4 часов; по 500 мг - от 5 до 7 часов.

Влияние возраста и болезней на фармакокинетику

Дети: фармакокинетика кларитромицина в дозе 7,5 мг/кг массы тела при двукратном приеме в день такая же, как у взрослых.

Пациенты пожилого возраста: результаты показывают, что не требуется корректировка дозы препарата для пациентов пожилого возраста, если они не имеют тяжелых нарушений функции почек.

Фармакодинамика

Механизм действия

Кларитромицин является полусинтетическим макролидным антибиотиком, производным эритромицина. Макролиды обратимо связываются с Р-участком 50S -субъединиц рибосом и ингибируют синтез белка. Это приводит к прерыванию нормального функционирования бактериальной клетки. Из-за высокой разнообразной структуры рибосом клеток человека, макролид предотвращает связывание этих рибосом, что, вероятно, является причиной низкой токсичности макролидов у человека. Хлорамфеникол и линкозамиды в некоторых бактериях конкурируют с макролидами для связывания Р-участков, что приводит к антагонистическим действиям.

Кроме кларитромицина, его активный метаболит кларитромицина 14-гидроксикларитромицин также обладает эффективностью. Более того, он в два раза эффективнее кларитромицина по отношению к H.influenzae. Первичное действие макролидов - бактериостатическое. Тем не менее, их действие зависит от количества макролида, количество присутствующих бактерий и стадии жизненного цикла бактерий, когда назначен антибиотик. Кларитромицин, как и другие макролиды, может также оказывают бактерицидное действие, а именно в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhаlis.

Антибактериальная эффективность

Кларитромицин оказывает бактериостатическое и бактерицидное действие на многочисленные клинически значимые грамположительные и грамотрицательные бактерии, таких как аэробы, анаэробы или факультативные анаэробы, другие бактерии (микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, легионеллы) и атипичные микобактерии.

Таблица 1 Бактерии, чувствительные к кларитромицину

Показания к применению

• инфекции ЛОР-органов, верхних и нижних дыхательных путей (тонзиллофарингит, средний отит, острый синусит, острый бактериальный бронхит, обострение хронического бронхита, внебольничная бактериальная пневмония, атипичная пневмония)
• инфекции кожи и мягких тканей
• инфекции, вызванные микобактериями (М.avium complex, М.kansasii, М.marinum, М.leprea) и их профилактика у больных СПИДом
• эрадикация Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка в составе комбинированной терапии
• для лечения других инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами

Способ применения и дозы

Не следует разламывать таблетки. Таблетки проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают 250 мг через каждые 12 часов.

Для лечения синусита, тяжелых инфекций и инфекций, вызванных Haemophilus influenzae, назначают по 500 мг через каждые 12 часов.

Для эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка в составе комбинированной терапии, назначают по 500 мг 2 раза в сутки, обычно в течение 7 дней.

Для лечения и профилактики распространения инфекции, вызванной Мycobacterium avium complex следует назначать 500 мг препарата каждые 12 часов. Максимальная суточная доза составляет 2 г. Лечение инфекции, вызванной Mycobaterium avium длительное.

Обычно продолжительность лечения составляет от 6 до 14 дней.

Дети

Применение препарата у детей в возрасте до 12 лет не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Корректировка дозы препарата не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью слабой и умеренной степени, если почечная функция соответствует норме.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, дозу кларитромицина следует уменьшить в 2 раза, т.е. 250 мг один раз в сутки или 250 мг два раза в сутки при более тяжелых формах инфекций. Лечение таких пациентов не следует продолжать более 14 дней.

Побочные действия

Побочные действия, как возможно связанные с кларитромицином, представлены по классам системы органов и по частоте возникновения как очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), не часто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10, 000 до <1/1000), очень редко (< 1/10, 000), не известно (не может быть оценена по имеющимся данным).

В рамках каждой группировки по частоте появления, побочные эффекты представлены в порядке убывания по серьезности, когда серьезность может быть оценена.

Часто

• бессонница
• дисгевзия, головная боль, изменение вкусовых ощущений
• диарея, тошнота, диспепсия, рвота, боль в области живота
• отклонение от нормы функциональных тестов печени
• сыпь, гипергидроз
• Нечасто
• кандидоз, гастроэнтерит, инфекция, вагинальная инфекция
• лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия
• гиперчувствительность
• анорексия, снижение аппетита
• тревожность, нервозность,
• головокружение, сонливость, тремор
• вертиго, ухудшение слуха, звон в ушах
• на ЭКГ удлинение интервала QT⁶, ощущение сердцебиения
• носовое кровотечение
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм
• холестаз, гепатит, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ
• зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь
• мышечные спазмы, миалгия
• недомогание, лихорадка, астения, боль в груди, озноб, утомляемость
• повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности

лактатдегидрогеназы

Неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным)

- псевдомембранозный колит, рожистое воспаление

• агранулоцитоз, тромбоцитопения
• анафилактические реакции, ангионевротический отек
• психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения,
• судороги, агевзия, паросмия, аносмия, парестезия
• потеря слуха
• желудочковая тахикардия типа "пируэт", желудочковая тахикардия, фибриляция желудочков
• кровоизлияние
• острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов
• печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха
• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP)
• рабдомиолиз, миопатия
• почечная недостаточность, интерстициальный нефрит
• повышение международного нормализованного отношения (МНО), увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи

Описание отдельных побочных реакций

В некоторых сообщениях о развитии рабдомиолиза, кларитромицин принимали совместно со статинами, фибратами, колхицином или аллопуринолом. Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны центральной нервной системы (ЦНС), такие как сонливость и спутанность сознания, при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует контролировать состояние пациента, учитывая возможность усиления фармакологического действия на ЦНС. В редких случаях сообщалось о влиянии таблеток кларитромицина с пролонгированным действием на стул, преимущественно у пациентов с органическими (включая илеостомию или колостомию) или функциональными желудочно-кишечными нарушениями с укороченным временем прохождения кишечного содержимого через кишечник. У некоторых пациентов были обнаружены остатки таблеток в кале, поэтому в таких случаях рекомендовано перейти на прием кларитромицина в другой лекарственной форме (например, суспензия) или на другой антибиотик.

Дети

Применение препарата у детей в возрасте до 12 лет не изучалось.

Другие особые популяции

Пациенты с нарушением иммунной системы

У пациентов, страдающих СПИД или другими иммунодефицитными заболеваниями, получавших кларитромицин в высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, трудно было oтличить побочные действия, связанные с приемом кларитромицина от признаков заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или интеркуррентного заболевания.

При применении кларитромицина в общей суточной дозе 1000-2000 мг у взрослых пациентов наиболее частыми побочными реакциями были: тошнота, рвота, изменение вкусовых ощущений, боли в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение сывороточного уровня ACT и АЛТ. Реже наблюдались: одышка, бессонница, сухость во рту. Частота возникновения побочных реакций сопоставима у пациентов, ежедневно получавших кларитромицина в дозах 1000-2000 мг, однако данный показатель в 3-4 раза выше у пациентов, которые получали кларитромицин ежедневно в дозе 4000 мг.

У пациентов с иммунодефицитными заболеваниями, оценка лабораторных показателей была проведена на основе анализа этих показателей за пределами серьезно отклоняющихся от нормы уровней (т.е. наиболее высокий или низкий предел) в течение указанного испытания. На основе этих критериев, приблизительно 2% -3% пациентов, получавших 1000 мг или 2000 мг кларитромицина в день, имели повышенные уровни ACT и АЛТ, серьезно отклоняющихся от нормы, и аномально низкое количество лейкоцитов и тромбоцитов. Более низкий процент пациентов в этих двух группах дозирования, также имели повышенные уровни азота мочевины в крови. Более высокая частота отклонённых от норм показателей была отмечена у пациентов, получавших 4000 мг в день по всем показателям, кроме показателей по лейкоцитам.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к антибиотикам из группы макролидов и любому другому компоненту препарата
• одновременный прием:

- с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином (в связи с риском удлинения интервала QT и сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковуютахикардию типа «пируэт»)

• с тикагрелором или ранолазином
• с эрготамином или дигидроэрготамином (в связи с повышеним токсичности алколоидов спорыньи)
• с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами: ловастатин или симвастатин), в связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз
• с колхицином
• наличие синдрома удлиненного интервала QT или желудочковой сердечной аритмии в анамнезе, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт»
• гипокалиемия (риск удлинения интервала QT)
• тяжелая печеночная недостаточность в сочетании с почечной недостаточностью
• детский возраст до 12 лет

Лекарственные взаимодействия

Применение следующих препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий лекарственного взаимодействия

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин: повышение уровня цизаприда в сыворотке крови наблюдалось при совместном применении с кларитромицином. Это может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечной аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и трепетание-мерцание. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении кларитромицина и пимозида

Было отмечено, что макролиды изменяют метаболизм терфенадина, в результате этого повышается его концентрация в сыворотке крови, что также может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечной аритмий, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и вызвать двунаправленную тахикардию типа «пируэт». Одновременное применение кларитромицина и терфенадина показало увеличение уровня кислотного метаболита терфенадина в сыворотке крови в 2-3 раза и удлинение интервала QT, что не являлось клинически значимым. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.

Эрготамин/дигидроэрготамин: постмаркетинговые отчёты показывают, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с признаками острого эрготизма, что характеризовалось вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное применение кларитромицина и данных лекарственных средств противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины): комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано, поскольку эти статины в основном метаболизируются ферментом CYP3A4 и сопутствующее лечение кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина со статинами. При необходимости лечения кларитромицином, терапию ловастатином или симвастатином следует приостановить в течение курса лечения.

Следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина со статинами. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами необходимо, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Может быть рассмотрено применение статинов, которые не зависят от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Пациентов необходимо контролировать на признаки и симптомы миопатии.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим концентрациям кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных концентраций индуктора CYP3A, которые могут быть повышены из-за ингибирования CYP3A кларитромицином. Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению концентрации рифабутина и снижению концентрации кларитромицина в плазме с одновременным повышением риска развития увеита.

Влияние следующих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может потребуется изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин: мощные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина - микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная в отношении различных бактерий, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов изоферментов системы цитохрома Р450.

Этравирин: концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Флуконазол: совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в сутки у 21 здорового добровольца привел к увеличению среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Ритонавир: фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%. Было отмечено полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. Однако, у пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75%. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Такую же коррекцию дозы следует проводить у пациентов с нарушенной функцией почек при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир.

Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств

Взаимодействия, обусловленные CYP3A: совместное применение кларитромицина, известного ингибитора изофермента CYP3A, и препарата, в основном метаболизирующегося при участии CYP3A, приводит к повышению концентрации этого препарата в плазме крови что в свою очередь, может усилить или продлить терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными препаратами, являющимися субстратами CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий профиль безопасности (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируются данным изоферментом. Может потребоваться коррекция дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственных средств, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A у пациентов, одновременно получающих кларитромицин.

Известно (или предполагается), что следующие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, сиролимус, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, которые метаболизируются другим изоферментом системы цитохрома P450.

Антиаритмические средства: существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт", возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления удлинения интервала QT во время совместного применения кларитромицина с этими препаратами. Во время терапии кларитромицином следует контролировать концентрации хинидина и дизопирамида в плазме крови.

Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии гипогликемии, возникшей при одновременном применении кларитромицина с дизопирамидом. Поэтому, рекомендуется проводить мониторинг уровней глюкозы в крови во время совместного применения кларитромицина с дизопирамидом.

Пероральные гипогликемические средства/инсулин: при совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств, таких как натеглинид и репаглинид, может иметь место ингибирование изофермента CYP3A кларитромицином, результатом чего может стать гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.

Омепразол: у здоровых взрослых добровольцев исследовалось применение кларитромицина (по 500 мг каждые 8 ч) в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные плазменные концентрации омепразола были увеличены (C_max, AUC_0-24, и T_1/2 увеличились на 30%, 89% и 34% соответственно). Среднее значение рН желудка в течение 24 ч составило 5,2 при приеме омепразола в отдельности и 5,7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

Силденафил, тадалафил и варденафил: каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично с участием CYP3A. В то же время CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

Теофиллин, карбамазепин: результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p < 0.05) увеличениe концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином. Может потребоваться уменьшение дозы.

Толтеродин: первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит через CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. В популяции с низким уровнем метаболизма через CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам): при совместном применении мидазолама и кларитромицина в форме таблеток (500 мг два раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Необходимо избегать совместного перорального приема мидазолама и кларитромицина. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны (ЦНС) центральной нервной системы (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует контролировать состояние пациента, учитывая возможность усиления фармакологического действия на ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

Аминогликозиды: рекомендуется с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами.

Колхицин: колхицин является субстратом как CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеида (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Pgp. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином.

Дигоксин: предполагается, что дигоксин является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеида (Pgp). Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приеме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действию дигоксина. При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в плазме крови у пациентов, получающих кларитромицин совместно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигоксиновой токсичности, включая потенциально фатальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрации дигоксина в плазме крови у пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин: одновременный пероральный прием таблеток кларитромицина и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приеме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 часа. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.

Фенитоин и вальпроат: имеются спонтанные или опубликованные сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые, как считается, не метаболизируются изоферментом CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение концентраций этих лекарственных средств в плазме крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении плазменных концентраций.

Двунаправленное взаимодействие лекарств

Атазанавир: кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза/сут) и атазанавира (400 мг один раз/сут) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-ОН-кларитромицина на 70%, с увеличением AUC атазанавира на 28%. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%. У пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75%, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг/сут, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.

Блокаторы кальциевых каналов: при одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также, как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Итраконазол: кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме крови, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.

Саквинавир: кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

Особые указания

Следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой формой почечной недостаточности.

Кларитромицин, в основном, выводится печенью. Поэтому, следует проявлять осторожность при назначении антибиотика пациентам с нарушенной функцией печени. Также следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина пациентам с нарушенной функцией почек от умеренной до тяжелой формы.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности со смертельным исходом. У некоторых пациентов, возможно, были уже существующие заболевания печени или возможно принимали другие гепатотоксические лекарственные средства. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к своему врачу, если развиваются признаки и симптомы заболевания печени, такие как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или болезненный живот.

Сообщалось о развитии псевдомембранозного колита при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая макролиды, и может изменяться в тяжести заболевания от легкой формы до угрожающей жизни. Сообщалось о развитии Clostridium difficile - ассоциированной диареи (CDAD) при применении практически всех антибактериальных препаратов, включая кларитромицин, и может изменяться в тяжести от легкой формы диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору кишечника, что может привести к повышенному росту C. difficile. Возможность CDAD должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с диареей, после использования антибиотиков. Необходим тщательный анализ анамнеза, поскольку о развитии CDAD сообщалось через 2 месяца после завершения антибактериальной терапии. Поэтому, прекращение терапии кларитромицином следует рассматривать независимо от показаний. Необходимо провести исследование микробов и начать адекватное лечение. Применения лекарственных препаратов, ингибирующих перистальтику, следует избегать.

В постмаркетинговый период сообщалось о развитии колхициновой токсичности при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в т.ч. на фоне почечной недостаточности. У некоторых таких пациентов были зарегистрированы фатальные исходы. Совместное применение кларитромицина и колхицина противопоказано

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например, триазолам, мидазолам.

Рекомендуется с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими ототоксичными препаратами, особенно с аминогликозидами. Во время и после лечения необходимо осуществлять мониторинг вестибулярных и слуховых функций.

Сердечно-сосудистая система

Удлинение реполяризации миокарда и интервала QT, свидетельствующие о риске развития аритмии сердца и двунаправленной тахикардии, наблюдались при лечении макролидами, включая кларитромицин. Вследствие того, что следующие ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая двунаправленную тахикардию (torsades de pointes)), кларитромицин следует применять с осторожностью следующим группам пациентов:

- Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.

- Пациенты с нарушениями электролитного баланса, такими как гипомагниемия. Кларитромицин не следует давать пациентам с гипокалиемией

- Пациенты, параллельно принимающие другие медицинские препараты, действие которых сопровождается удлинением интервала QT.

- Противопоказано одновременное назначение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином

- Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденным или установленным приобретенным удлинением интервала QT или наличием желудочковых аритмий в анамнезе.

Имеются сообщения о том, что эпидемиологические исследования по оценке риска сердечно-сосудистых неблагоприятных исходов показали вариабельные результаты. В некоторых наблюдательных исследованиях выявлен риск развития аритмии, инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. При назначении кларитромицина необходимо принимать во внимание полученную информацию и учитывать преимущества лечения.

Пневмония: поскольку возможно существование резистентности Streptococcus pneumoniae к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести: эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, каждый из которых может быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. В случаях, кода невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, аллергия), в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например, клиндамицин. В настоящее время макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей, например, инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris и erysipelas и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

При развитии тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилаксия, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью одновременно с индукторами изофермента CYP3А4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: комбинированное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано. Следует проявлять осторожность при назначении кларитромицина с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина со статинами.

Пациентов необходимо контролировать на признаки и симптомы миопатии. В ситуациях, когда одновременное применение кларитромицина со статинами необходимо, рекомендуется назначать минимальную зарегистрированную дозу статина. Может быть рассмотрено применение статинов, которые не зависят от метаболизма CYP3A (например, флувастатин).

Пероральные гипогликемические средства/инсулин: комбинированное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (таких как сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендован тщательный мониторинг содержания уровня глюкозы в крови.

Пероральные антикоагулянты: при одновременном применении варфарина и кларитромицина существует риск развития сильных кровотечений и значительного повышения Международного нормализованного отношения (MHO) и протромбинового времени. Следует тщательно контролировать MHO и протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori может привести к развитию микробной резистентности.

Длительное применение может, как и другие антибиотики, вызвать избыточный рост нечувствительных бактерий и грибов. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Беременность и период лактации

Исследования воздействия кларитромицина во время беременности у женщин не проводились. Врачам не следует назначать кларитромицин беременным женщинам без тщательной оценки пользы и риска, особенно в течение первых трех месяцев беременности.

Безопасность кларитромицина для использования во время грудного вскармливания младенцев не установлена. Кларитромицин выделяется с грудным молоком, поэтому, матерям не следует кормить грудью во время лечения этим препаратом.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Данные относительно влияния кларитромицина на способность к управлению автомобилем и механизмами отсутствуют. Следует принимать во внимание потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при приеме данного препарата.

Передозировка

Симптомы: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема восьми грамм кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.

По 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С, в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

5 лет

Не применять по истечении срока годности

Условия отпуска

По рецепту